Editing Strategies For Long-acting Drug Design

<br><br><br>这类技术常用于长效小分子药物开发，比如第一代典型抗精神病药类长效药物如癸酸氟奋乃嗪（Lyogen Depot）和氟哌啶醇癸酸�[https://www.biggerpockets.com/search?utf8=%E2%9C%93&term=%AF%EF%BC%88Fluanxol �（Fluanxol] Depot）等。 氟哌啶醇癸酸酯是氟哌啶醇与癸酸结合形成的酯类化合物，肌注后从肌肉组织的油剂中缓慢、持久、稳定地释放至组织和血液及淋巴循环中，经水解酶催化水解后，游离的氟哌啶醇进入血液，作用时间比氟哌啶醇长9~20倍，生物半衰期达到3周，每4周重复注射1次，3个月达稳态浓度［2］。 长效药物是指通过特定的分子设计或制剂手段，使药物在机体内保持相对稳定、持续的有效浓度，从而显著减少给药频次的药物类型。 与常规药物相比，此类药物通常具有更长的生物半衰期或以缓控释方式维持有效药物水平，给药周期可从数日或数周延长至数月，甚至数年。 对于需长期用药的患者来说，持续稳定的药物疗效可降低症状波动，提高生活质量，并减少因频繁给药导致的依从性问题。 未来，随着精准医学的发展，长效药物将在更多领域展现潜力，包括神经退行性疾病、免疫调控、罕见病治疗及肿瘤维持治疗等方面。 海和药物是中国领先的自主创新生物技术公司，专注于抗肿瘤创新药物的发现、开发、生产及商业化，希望为全球癌症患者带来更安全更有效的治疗方法。 作为由中国工程院院士领衔的新药研发公司，海和药物坚持走自主创新的道路，同时拥有一支具有全球化视野的科研和管理团队，积极布局创新药物的国际开发之路。  目前海和药物已有1款产品(谷美替尼片，商品名：海益坦®)获批上市，在研管线有12个候选药物。 截至本新闻发布日期为止，我们已于全球四个国家及地区取得33项IND或临床试验批准。<br>这个研究的结果进一步证实了MET外显子14跳变可作为非小细胞肺癌患者的治疗靶点及常规检测该突变的重要性，也支持使用谷美替尼单药用于MET外显子14跳变阳性非小细胞肺癌患者的治疗。 疼痛是一种病理机制复杂多样的神经精神类疾病，据2020年中国疼痛医学发展报告显示，我国有近10%-20%的人群受到包括癌性疼痛、术后疼痛、神经损伤和肌肉纤维疼痛等在内的慢性疼痛困扰，慢性疼痛患者群体已超过3亿人，且仍在不断增长。 疼痛已发展成当前社会继癌症和心脑血管疾病之后的第三重大健康问题，对人们的生活以及社会经济发展造成了巨大的影响和负担，开发高效且安全的镇痛药是当前医疗卫生的重大需求。 Fc片段的工程化设计不仅用于单抗，还被广泛应用于双特异性抗体和融合蛋白等新型抗体结构的开发，进一步提高了这些分子的稳定性和药代动力学特性。 💊 强效止痛药主要用于缓解中重度疼痛（如术后痛、癌痛、严重创伤痛等），需严格遵医嘱使用。 根据作用机制分为阿片类、非甾体抗炎药（NSAIDs）和抗神经痛药三类，不同疼痛类型对应不同药物选择。 奈必洛尔是一种新型的亲脂性β1受体阻滞剂，具有独特而创新的作用机制。 它不同于传统的β受体阻滞剂，具有高度选择性的β1肾上腺素能受体阻滞作用，同时能够调节血管内皮释放一氧化氮，引起血管生理性扩张。 依那普利作为第二代血管紧张素转化酶抑制剂，具有口服易吸收、生物利用度高、半衰期长等特点。 它主要通过降低血管紧张素II含量，造成全身血管舒张，引起血压下降，其扩血管效应缓慢而持久。<br>5、抗癫痫类镇痛药物：如加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平等，适用于各种神经痛的镇痛治疗，如带状疱疹神经痛、三叉神经痛、颈腰椎源性神经痛、癌性疼痛、内脏神经痛、臂丛神经痛、糖尿病周围神经病变的镇痛治疗。 强效止痛药可按照镇痛效果分为非甾体类消炎镇痛药，包括对乙酰氨基酚、布洛芬等，中枢类镇痛药，包括曲马多、可待因等，止痉挛痛药物，包括阿托品、山莨菪碱等，以及麻醉镇痛药，包括吗啡、羟考酮等，抗癫痫类镇痛药物，包括加巴喷丁、普瑞巴林等。 随着医学研究的不断深入，相信会有更多兼具多重保护作用的降压药物问世，为广大高血压患者带来更好的治疗体验和生活质量。 在性功能方面，奈必洛尔打破了传统β受体阻滞剂可能影响性功能的局限。 它能够促进一氧化氮的释放，不会引起勃起功能障碍，甚至可能对勃起功能有一定的改善作用。 在改善性功能方面，基础研究证实左旋氨氯地平能够改善血管内皮功能，增加一氧化氮的生成，从而改善海绵体供血，有效改善高血压患者的勃起功能。 普利类或沙坦类药物主要扩张出球小动脉，而左旋氨氯地平则扩张入球小动脉及肾动脉。 两者联合应用时，既能降低系统血压，又不增加肾小球囊内压力，还能改善肾脏血流，这种组合方案明显优于普利类或沙坦类联合利尿剂的传统方案。<br>左上：芬太尼和吗啡的不同结合模式；左下：芬太尼及其衍生物与μOR相互作用的构效分析；右上：在分子动力学模拟中，μOR的平衡性激动剂相比于G蛋白偏向性激动剂介导更为紧缩的胞内腔构象；右下：基于结构设计的不同活性的新型G蛋白偏向性芬太尼衍生物FBD1和FBD3。 中间：减弱配体和μOR的TM6/7的相互作用引起μOR信号偏向性。 核酸药物通过特异性识别并结合内源性核酸序列，调控基因表达或影响RNA功能，从根源上抑制或修正致病基因表达，成为精准医疗中的重要工具。 由于核酸分子在体内易被核酸酶降解，且分子量和带电性较高，递送和稳定性是实现长效的首要难点。 提升分子内在稳定性、降低免疫系统识别以及增强组织特异性摄取，对于延长核酸药物的生物半衰期和生物学效应时间至关重要。 与小分子缓控释不同，核酸药物往往通过特定的化学修饰（如磷酸骨架和核糖修饰）和递送系统优化使核酸在体内得以持续存在并保持有效功能［31］。 药物递送系统可以维持药物在血液中的浓度，从而使药物可以继续作用更长的时间。 水凝胶具有高吸水能力的交联亲水聚合物三维网状结构，物理限制药物释放，以及其生物粘附特性延长药物在特定部位的保留时间，从而减少药物清除速率，延长药物在体内的作用时间。<br>这项研究首次解析了激动剂吗啡和芬太尼结合μOR的系列近原子分辨率结构，澄清了对芬太尼结合模式混乱的认识，让我们第一次认识了它如何与μOR相互作用，对未来止痛药的设计提供了精确的模板。 ΜOR介导的arrestin信号通路被认为是阿片类药物毒副反应发生的重要因素，这也促使了G蛋白偏向性配体TRV130的发现并于2020年被FDA批准上市。 这项研究也基于结构及多种药理功能实验发现减弱阿片类药物分子与μOR的第六、第七跨膜区域相互作用即可减弱甚至消除arrestin信号从而引发G蛋白偏向性信号转导，这一重要发现为后续设计发现具有通路偏向性的阿片类药物提供了新思路，将促进高效、成瘾性低的镇痛药的发现。 最近上海药物所徐华强研究员、谢欣研究员、王明伟研究员以及庄友文副研究员联合多个团队在μ型阿片受体识别芬太尼、吗啡等药物分子的机制研究方面取得了重要进展，相关工作发表在《Cell》上。 阿片受体被配体激活之后，主要介导下游两条信号通路，即G蛋白和β-arrestin信号通路，达到镇痛的效果，但也伴随着成瘾、呼吸抑制、便秘等副作用。 目前领域内有很多研究提示镇痛效果主要由G蛋白信号通路介导，而副作用由β-arrestin通路介导。 尽管也有不少实验并不支持上述观察，但很多科学家仍致力于G蛋白通路偏好性药物的研究，其中G蛋白通路偏好性配体TRV130在2020年被美国FDA批准上市，用于治疗成年人的中至重度急性疼痛，但仍以"黑框警告"的形式强调了它依然存在的副作用，此乃"知其然，不知其所以然"。 作为一种古老的药用植物，罂粟早在公元前 4000 年左右的苏美尔文字中便被提及，被称为Hul Gil（令人欢乐的植物）。<br>GalNAc是目前应用最广泛的递送系统，目前已上市和临床试验中的siRNA药物绝大多数使用GalNAc偶联技术。 相对于LNP等其他药物递送技术，GalNAc结构也更为简单，成本较低，量产更为方便。 研究表明，内体逃逸是GalNAc偶联物活性的限速步骤，GalNAc偶联物通过去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）介导的内吞途径运输并积累在酸性细胞内区室（如溶酶体）中，从这些隔室中缓慢释放siRNA或ASO，从而延长药物的作用时间［43， 44］。 同样是治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（针对TTR靶点）的两款ASO药物，Eplontersen和Inotersen的用法用量分别为45 mg/月和300 mg/周，两者在化学修饰上基本相似，而Eplontersen采用GalNAc递送系统。<br>阿片类药物通过模拟内源性阿片肽，如内啡肽、强啡肽等的抗伤害感受生理作用，激活G蛋白偶联受体家族中的阿片受体发挥镇痛效应。 其中，吗啡和芬太尼作为经典的阿片类镇痛药的代表，主要通过激活μ型阿片受体（μ opioid receptor,  [https://meneercasino.com/online-casino-tips/roulette-double-zero Anal Sex Porn Videos] μOR）发挥作用，至今仍作为临床用镇痛药物。 长期以来，大量的研究集中在两者如何和μOR结合的科学问题上，以期根据结构信息设计出更为安全的阿片类镇痛药，尤其是在2012年首个μOR的（非激活态）结构被解析出来之后。 然而，基于分子对接和动力学模拟得出的激动剂结合模型错综复杂，无法反应真实激动剂的结合模式。<br>虽然这些合成的阿片类药物比天然阿片生物碱吗啡表现出更强的镇痛效果，但是也伴随这更为强烈的毒副作用。 设计并开发高效镇痛且规避神经毒副作用的新型阿片类镇痛药物甚至非阿片类镇痛药一直是科学家的不懈追求。 然而，阿片类镇痛药物的使用会导致诸多毒副作用，包括成瘾、呼吸抑制和便秘等，极大限制了其临床应用，也使靶向阿片受体安全有效的镇痛药物之开发成为一大难点。 阿片类药物成瘾引起的呼吸抑制致死也直接促使了广泛扩散的"阿片危机"的产生，主要集中在北美和加拿大等地，每年造成超10万人死亡，这主要是由于芬太尼及其衍生物的滥用所引起。 作为"阿片危机"的主要产生因素以及目前临床仍在使用的一个强效镇痛药物，芬太尼与其受体µOR相互作用的分子机制长期处于未知状态，阐明相关分子机制对于我们合理设计更为安全且高效的芬太尼衍生物类镇痛药意义重大。 尽管长效药物的设计在减少用药负担和提高治疗效果方面展现了巨大价值，但仍面临剂量释放精准控制、体外与体内释放行为相关性预测、临床适用性评估及质量控制等多方面的挑战，这些均涉及药物设计、制剂工艺及临床应用的多学科交叉领域。<br><br>